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NIFEDIAC CC - tavoletta nifedipina, rivestita con film, a rilascio prolungato Teva Pharmaceuticals USA Inc NIFEDIAC CC & reg; (Nifedipina) a rilascio prolungato compresse USP 90 mg DESCRIZIONE Nifediac CC & reg; A rilascio prolungato compresse USP sono una compressa a rilascio prolungato forma di dosaggio del calcio-antagonista nifedipina. Il prodotto viene fornito come una tavoletta matrice generale con un rivestimento polimerico. Nifedipina è 3,5-pyridinedicarboxylic acido 1,4-diidro-2,6-dimetil-4- (2-nitrofenil) -, dimetil estere. La formula molecolare è C 17 H 18 N 2 O 6, e ha la formula di struttura: Nifedipina è una sostanza cristallina gialla, praticamente insolubile in acqua ma solubile in etanolo. Ha un peso molecolare di 346,3. Nifediac CC & reg; A rilascio prolungato compresse USP contiene 90 mg di nifedipina per somministrazione orale una volta al giorno. Inoltre, ogni compressa contiene i seguenti eccipienti: lattosio anidro, biossido di silicio colloidale, etilcellulosa, idrossietilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, ipromellosa, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, polidestrosio, polietilenglicole, sodio lauril solfato, biossido di titanio, e Triacetina. Contiene FD & amp; C giallo # 5 (tartrazina) come additivo per colore. Nifedipina estesa compresse a rilascio USP dissoluzione di prova è in attesa. FARMACOLOGIA CLINICA La nifedipina è un inibitore afflusso di ioni calcio (bloccante o ione calcio antagonisti lento-canale) che inibisce l'afflusso transmembrana degli ioni calcio all'interno della muscolatura liscia vascolare e muscolo cardiaco. I processi contrattili della muscolatura liscia vascolare e muscolo cardiaco dipendono dal passaggio degli ioni calcio extracellulari all'interno di queste cellule attraverso specifici canali ionici. Nifedipina inibisce selettivamente calcio ionico afflusso attraverso la membrana delle cellule della muscolatura liscia vascolare e muscolo cardiaco senza alterare le concentrazioni sieriche di calcio. Meccanismo di azione Il meccanismo con cui la nifedipina riduce la pressione arteriosa coinvolge periferico vasodilatazione arteriosa e, di conseguenza, una riduzione delle resistenze vascolari periferiche. L'aumento della resistenza vascolare periferica che è una causa di fondo dei risultati di ipertensione da un aumento della tensione attiva nella muscolatura liscia vascolare. Studi hanno dimostrato che l'aumento di tensione attiva riflette un aumento citosolico calcio libero. La nifedipina è un vasodilatatore arteriosa periferica che agisce direttamente sulla muscolatura liscia vascolare. Il legame di nifedipina a voltaggio-dipendente e, eventualmente, i canali recettori operati nei risultati muscolari lisce vascolari in una inibizione di afflusso di calcio attraverso questi canali. Negozi di calcio intracellulare in muscolatura liscia vascolare sono limitati e quindi dipende l'afflusso di calcio extracellulare per la contrazione che si verifichi. La riduzione del flusso di calcio da nifedipina provoca vasodilatazione arteriosa e diminuzione della resistenza vascolare periferica che si traduce in una ridotta pressione arteriosa. Farmacocinetica e il metabolismo La nifedipina è completamente assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità della nifedipina come nifedipina a rilascio prolungato compresse rispetto alla nifedipina a rilascio immediato è nell'intervallo da 84% a 89%. Dopo l'ingestione di nifedipina compresse a rilascio prolungato in condizioni di digiuno, le concentrazioni plasmatiche di picco di circa 2,5 a 5 ore con un secondo piccolo picco o spalla evidente a circa 6 a 12 ore dopo la dose. L'emivita di eliminazione di nifedipina somministrata come Nifedipina compresse a rilascio prolungato è di circa 7 ore in contrasto con la nota 2 ore eliminazione emivita di nifedipina somministrato come una capsula a rilascio immediato. Quando nifedipina compressa a rilascio prolungato viene somministrato come multipli di 30 mg compresse in un range dose di 30 mg a 90 mg, l'area sotto la curva (AUC) è proporzionale alla dose; Tuttavia, il picco di concentrazione plasmatica del 90 mg dose somministrata come 3 & volte; 30 mg è del 29% superiori a quanto previsto dalle 30 mg e 60 mg dosi. Due 30 mg di nifedipina compresse a rilascio prolungato possono essere scambiati con una compressa a rilascio prolungato da 60 mg di nifedipina. Tre 30 mg di nifedipina compresse a rilascio prolungato, tuttavia, si traducono in valori C max nettamente superiori a quelli dopo una singola di 90 mg compresse a rilascio prolungato. Tre 30 mg compresse devono, di conseguenza, non possono essere considerati intercambiabili con una tavoletta di 90 mg. Una volta dosaggio giornaliero di nifedipina compresse a rilascio prolungato in condizioni di digiuno si traduce in una diminuzione fluttuazioni nella concentrazione plasmatica di nifedipina rispetto al t. i.d. dosaggio con capsule a rilascio immediato nifedipina. La concentrazione media di picco plasmatica di nifedipina a seguito di una compressa a rilascio prolungato di 90 mg di nifedipina, somministrato in condizioni di digiuno, è di circa 115 ng / mL. Quando nifedipina compressa a rilascio prolungato è dato subito dopo un pasto ricco di grassi in volontari sani, vi è un aumento medio del 60% nella concentrazione nifedipina plasmatica di picco, un prolungamento del tempo di picco di concentrazione, ma nessun cambiamento significativo della AUC. Le concentrazioni plasmatiche di nifedipina quando nifedipina compressa a rilascio prolungato è preso dopo un pasto grasso risultato a picchi leggermente inferiori rispetto alla stessa dose giornaliera della formulazione a rilascio immediato somministrato in tre dosi divise. Questo può essere, in parte, perché nifedipina compressa a rilascio prolungato è meno biodisponibile rispetto alla formulazione a rilascio immediato. La nifedipina è ampiamente metabolizzato per acqua altamente solubili, metaboliti inattivi che rappresentano il 60% al 80% della dose escreta nelle urine. Solo tracce (meno dello 0,1% della dose) del modulo invariato possono essere rilevati nelle urine. Il resto è escreto nelle feci in forma metabolizzata, probabilmente come risultato di escrezione biliare. Non sono stati effettuati studi con nifedipina compresse a rilascio prolungato in pazienti con insufficienza renale; tuttavia, alterazioni significative nella farmacocinetica della nifedipina capsule a rilascio immediato, non sono stati riportati in pazienti sottoposti ad emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale cronica. Dal momento che l'assorbimento della nifedipina da nifedipina compresse a rilascio prolungato potrebbe essere modificata da malattia renale, si deve usare cautela nel trattamento di questi pazienti. Perché, biotrasformazione epatica è il percorso predominante per la disposizione di nifedipina, sua farmacocinetica possono essere modificate in pazienti con malattia epatica cronica. Nifedipina compresse a rilascio prolungato non è stato studiato nei pazienti con malattia epatica; Tuttavia, nei pazienti con insufficienza epatica (cirrosi epatica) nifedipina ha una più lunga emivita di eliminazione e una maggiore biodisponibilità rispetto ai volontari sani. Il grado di legame di proteine nifedipina è elevato (92% al 98%). Legame con le proteine può essere notevolmente ridotta nei pazienti con insufficienza renale o epatica. Dopo la somministrazione di nifedipina compresse a rilascio prolungato per uomini anziani sani e donne (età & gt; 60 anni), la Cmax media è più alta del 36% e la concentrazione plasmatica media è del 70% maggiore rispetto a pazienti più giovani. Nei soggetti sani, l'emivita di eliminazione di una diversa formulazione a rilascio prolungato nifedipina è stata più lunga nei soggetti anziani (6,7 h) rispetto a soggetti giovani (3,8 h) dopo somministrazione orale. Un gioco diminuzione è stata osservata anche nei pazienti anziani (348 ml / min) rispetto ai soggetti giovani (519 ml / min) in seguito a somministrazione per via endovenosa. La somministrazione concomitante di Nifedipina con risultati succo di pompelmo in un massimo di un aumento di 2 volte della AUC e Cmax. a causa dell'inibizione del metabolismo di primo passaggio legati CYP3A4. Studi clinici Nifedipina compresse a rilascio prolungato ha provocato riduzioni dose-correlata della pressione sanguigna sistolica e diastolica, come dimostrato in due studi clinici randomizzati in doppio cieco, controllati con placebo, in cui più di 350 pazienti sono stati trattati con le compresse a rilascio prolungato Nifedipina 30, 60 o 90 mg una volta al giorno per 6 settimane. Nel primo studio, nifedipina compressa a rilascio prolungato è stato somministrato in monoterapia e nel secondo studio, nifedipina compressa a rilascio prolungato è stata aggiunta ad un beta-bloccante nei pazienti non controllati su una sola beta-bloccante. La depressione media (24 ore dopo la dose) della pressione sanguigna di questi studi sono riportati di seguito: Riduzioni medie DEPRESSIONE SUPINE PRESSIONE (mmHg) sistolica / diastolica * Risposta Placebo sottratto I rapporti depressione / picco stimate dal monitoraggio della pressione arteriosa 24 ore variava dal 41% al 78% per la diastolica e 46% al 91% per la pressione arteriosa sistolica. emodinamica Come altri bloccanti lento canali, nifedipina esercita un effetto inotropo negativo sul tessuto miocardico isolato. Questo è raramente, se non mai, visto in animali intatti o uomo, probabilmente a causa di risposte riflesse ai suoi effetti vasodilatatori. Nell'uomo, nifedipina diminuisce la resistenza vascolare periferica che porta ad una diminuzione della pressione sistolica e diastolica, di solito minime in volontari normotesi (meno di 5 a 10 mm Hg sistolica), ma a volte più grandi. Con nifedipina compresse a rilascio prolungato, queste diminuzioni della pressione arteriosa non sono accompagnate da alcun cambiamento significativo nella frequenza cardiaca. studi emodinamici della formulazione nifedipina a rilascio immediato nei pazienti con funzione ventricolare normale hanno generalmente trovato un piccolo aumento dell'indice cardiaco senza grandi effetti sulla frazione di eiezione, del ventricolo sinistro pressione telediastolica (LVEDP) o il volume (LVEDV). Nei pazienti con funzione ventricolare ridotta, gli studi più acuti hanno mostrato un certo aumento della frazione di eiezione e riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro. Effetti elettrofisiologici Anche se, come gli altri membri della sua classe, la nifedipina provoca una leggera depressione della funzione del nodo seno-atriale e conduzione atrioventricolare nelle preparazioni del miocardio isolati, tali effetti non sono stati osservati negli studi in animali intatti o nell'uomo. In studi elettrofisiologici formali, soprattutto in pazienti con normali sistemi di conduzione, nifedipina somministrata in capsule a rilascio immediato ha avuto alcuna tendenza a prolungare la conduzione o del nodo del seno tempo di recupero atrioventricolare, o per rallentare frequenza sinusale. INDICAZIONI E USO Nifediac CC & reg; A rilascio prolungato compresse USP è indicato per il trattamento dell'ipertensione. Può essere usato da solo o in combinazione con altri agenti antipertensivi. CONTROINDICAZIONI Ipersensibilità alla nifedipina. AVVERTENZE ipotensione eccessiva Anche se nella maggior parte dei pazienti l'effetto ipotensivo della nifedipina è modesto e ben tollerato, i pazienti occasionali hanno avuto l'ipotensione eccessiva e mal tollerata. Queste risposte sono in genere si è verificato durante la titolazione iniziale o al momento della successiva aggiustamento del dosaggio verso l'alto, e possono essere più probabile in pazienti in trattamento con concomitanti beta-bloccanti. Grave ipotensione e / o un aumento dei requisiti di volume del liquido sono stati riportati in pazienti che hanno ricevuto capsule a rilascio immediato insieme con un agente beta-bloccante e che ha subito un intervento chirurgico di bypass coronarico utilizzando alte dosi di fentanil anestesia. L'interazione con fentanil alte dosi sembra essere dovuto alla combinazione di nifedipina e un betabloccante, ma la possibilità che possa verificarsi con nifedipina sola, con basse dosi di fentanil, in altre procedure chirurgiche, o con altri analgesici narcotici non possono essere escluso. Nei pazienti nifedipina trattati in cui è contemplata l'intervento chirurgico utilizzando alte dosi di fentanil anestesia, il medico deve essere a conoscenza di questi potenziali problemi e, se permette le condizioni del paziente, un tempo sufficiente (almeno 36 ore) dovrebbe essere consentito per nifedipina da lavare fuori il corpo prima dell'intervento. Aumento angina e / o infarto miocardico Raramente, i pazienti, in particolare quelli che hanno una grave malattia coronarica ostruttiva, hanno sviluppato ben documentato aumento della frequenza, la durata e / o la gravità di angina o infarto miocardico acuto all'avvio nifedipina o al momento di aumento del dosaggio. Il meccanismo di questo effetto non è stabilito. Beta-Blocker ritiro Quando si sospende un betabloccante, è importante cono la sua dose, se possibile, piuttosto che fermarsi bruscamente prima di iniziare nifedipina. I pazienti recentemente ritirati dal beta-bloccanti possono sviluppare una sindrome di astinenza con una maggiore angina, probabilmente correlate a una maggiore sensibilità alle catecolamine. L'inizio del trattamento con nifedipina non impedirà questo evento e in alcune occasioni è stato segnalato per aumentarla. Insufficienza cardiaca congestizia Raramente, pazienti (di solito durante la ricezione di un beta-bloccante) hanno sviluppato insufficienza cardiaca dopo l'inizio nifedipina. I pazienti con stenosi serrata aortica possono essere a maggior rischio di un tale evento, come l'effetto scarico di nifedipina sarebbe dovrebbe essere inferiore beneficio per questi pazienti, a causa della loro impedenza fissa a fluire attraverso la valvola aortica. PRECAUZIONI Generale - ipotensione Perché nifedipina diminuisce la resistenza vascolare periferica, attento monitoraggio della pressione sanguigna durante la somministrazione iniziale e titolazione di Nifediac CC & reg; A rilascio prolungato compresse USP è suggerito. Un'attenta osservazione è particolarmente indicato per i pazienti che già assumono farmaci che sono noti per abbassare la pressione sanguigna (vedi AVVERTENZE). Questo prodotto contiene FD & amp; C Yellow No. 5 (tartrazina) che può causare reazioni di tipo allergico (inclusa l'asma bronchiale) in alcuni soggetti sensibili. Anche se l'incidenza complessiva di FD & amp; C Yellow No. 5 (tartrazina) sensibilità nella popolazione generale è bassa, è spesso visto in pazienti che hanno anche ipersensibilità all'aspirina. Edema periferico Da lieve a moderata edema periferico si verifica in modo dose-dipendente con nifedipina compresse a rilascio prolungato. Il tasso placebo sottratto è circa 8% a 30 mg, 12% a 60 mg e 19% a 90 mg al giorno. Questo edema è un fenomeno localizzato, pensato per essere associato con vasodilatazione delle arteriole dipendenti e piccoli vasi sanguigni e non a causa di disfunzione ventricolare sinistra o ritenzione idrica generalizzata. Con i pazienti la cui ipertensione è complicato da insufficienza cardiaca congestizia, occorre prestare attenzione a differenziare questo edema periferico dagli effetti della crescente disfunzione ventricolare sinistra. Informazioni per i pazienti Nifediac CC & reg; A rilascio prolungato compresse USP sono una compressa a rilascio prolungato e deve essere deglutita intera e assunto a stomaco vuoto. Essa non deve essere somministrato con il cibo. Non masticare, dividere, o schiacciare le compresse. Test di laboratorio elevazioni rari, di solito transitori, ma di tanto in tanto significativi di enzimi quali fosfatasi alcalina, CPK, LDH, SGOT e SGPT sono stati notati. Il rapporto alla terapia nifedipina è incerta in molti casi, ma probabili in alcuni. Queste anomalie di laboratorio sono state raramente associata a sintomi clinici; tuttavia, è stata riportata colestasi con o senza ittero. Un piccolo aumento (& lt; 5%) della fosfatasi alcalina media è stata osservata nei pazienti trattati con nifedipina compresse a rilascio prolungato. Questa è stata una scoperta isolata, ed è determinato in rari casi i valori che cadevano al di fuori del range di normalità. Rari casi di epatite allergica sono stati riportati con il trattamento nifedipina. In studi controllati, nifedipina compresse a rilascio prolungato non ha influenzato negativamente il siero acido urico, glucosio, colesterolo o di potassio. Nifedipina, come altri calcio-antagonisti, riduce l'aggregazione piastrinica in vitro. Studi clinici limitati hanno dimostrato una riduzione moderata ma statisticamente significativa aggregazione piastrinica e aumento del tempo di sanguinamento in alcuni pazienti nifedipina. Questo è pensato per essere una funzione di inibizione del trasporto del calcio attraverso la membrana piastrinica. è stata dimostrata alcuna rilevanza clinica di questi risultati. Test positivo di Coombs diretto ', con o senza anemia emolitica, è stata riportata, ma una relazione causale tra la somministrazione nifedipina e la positività di questo test di laboratorio, tra cui emolisi, non è stato possibile determinare. Anche se la nifedipina è stata utilizzata in modo sicuro nei pazienti con disfunzione renale ed è stato segnalato per esercitare un effetto benefico, in alcuni casi, rari elevazioni reversibili in BUN e creatinina sierica sono stati riportati in pazienti con insufficienza renale cronica preesistente. Il rapporto alla terapia nifedipina è incerta in molti casi ma probabili in alcuni. Interazioni farmacologiche: I beta-bloccanti (vedi AVVERTENZE) Nifedipina viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo ed è un substrato di CYP3A. Inibitori e induttori del CYP3A4 possono influenzare l'esposizione di nifedipina e di conseguenza i suoi effetti desiderabili e indesiderabili. In vitro e in vivo dati indicano che nifedipina può inibire il metabolismo dei farmaci che sono substrati del CYP3A, aumentando così l'esposizione ad altri farmaci. La nifedipina è un vasodilatatore, e la somministrazione concomitante di altri farmaci che influenzano la pressione arteriosa può provocare interazioni farmacodinamiche. Chinidina: Chinidina è un substrato di CYP3A ed è stato dimostrato di inibire CYP3A in vitro. La co-somministrazione di dosi multiple di chinidina solfato, 200 mg t. i.d. e nifedipina, 20 mg t. i.d. aumento della C max e l'AUC di nifedipina in volontari sani da fattori di rispettivamente 2,30 e 1,37. La frequenza cardiaca nell'intervallo iniziale dopo la somministrazione del farmaco è stata aumentata fino a 17,9 battiti / minuto. L'esposizione a chinidina non era importante modificata in presenza di nifedipina. Monitoraggio della frequenza cardiaca e la regolazione del dosaggio di nifedipina, se necessario, si raccomanda quando chinidina viene aggiunto a un trattamento con nifedipina. Flecainide: C'è stata troppo poca esperienza con la co-somministrazione della flecainide con nifedipina per raccomandare l'uso concomitante. Calcio-antagonisti Diltiazem: pretrattamento di volontari sani con 30 mg o 90 mg t. i.d. diltiazem p. o. ha aumentato la AUC di nifedipina dopo una singola dose di 20 mg di nifedipina da fattori di, rispettivamente, 2.2 e 3.1,. I valori di C max corrispondenti di nifedipina è aumentato da fattori di, rispettivamente, 2,0 e 1,7,. Si deve usare cautela caso di somministrazione concomitante diltiazem e nifedipina e una riduzione della dose di nifedipina dovrebbe essere considerato. Verapamil: Verapamil, un inibitore del CYP3A, può inibire il metabolismo della nifedipina e aumentare l'esposizione di nifedipina durante la terapia concomitante. La pressione arteriosa deve essere monitorata e la riduzione della dose di nifedipina. Benazepril: In volontari sani che hanno ricevuto dose singola di 20 mg di nifedipina ER e benazepril 20 mg, le concentrazioni plasmatiche di benazeprilat e nifedipina in presenza e in assenza di ogni altro non erano statisticamente significativamente differenti. Un effetto ipotensivo stato visto solo dopo co-somministrazione dei due farmaci. L'effetto tachycardic di nifedipina è stata attenuata in presenza di benazepril. Irbesartan: Studi in vitro mostrano una significativa inibizione della formazione di metaboliti irbesartan ossidati da nifedipina. Tuttavia, negli studi clinici, nifedipina concomitante non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di irbesartan. Candesartan: Nessuna interazione significativa farmaco è stata riportata in studi con candesartan cilexitil dato insieme con nifedipina. Perché candesartan non è significativamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 a concentrazioni terapeutiche e non ha alcun effetto sugli enzimi del citocromo P450, non ci si aspetterebbe interazioni con i farmaci che inibiscono o sono metabolizzati da questi enzimi. Nifedipina compresse a rilascio prolungato è stato ben tollerato quando somministrato in combinazione con beta-bloccanti in 187 pazienti ipertesi in uno studio clinico controllato con placebo. Tuttavia, ci sono state segnalazioni in letteratura occasionali che suggeriscono che la combinazione di farmaci nifedipina e beta-adrenergici bloccanti possono aumentare la probabilità di insufficienza cardiaca congestizia, ipotensione grave, o esacerbazione di angina nei pazienti con malattie cardiovascolari. Si raccomanda il monitoraggio clinico, e dovrebbe essere considerato un aggiustamento della dose di nifedipina. Timololo: ipotensione è più probabile che si verifichi se calcioantagonisti dihydropryridine come la nifedipina sono somministrati in concomitanza con timololo. Doxazosin: volontari sani che partecipano a uno studio di interazione Doxazosin-nifedipina dose multipla hanno ricevuto 2 mg di doxazosina q. d. da solo o in combinazione con 20 mg di nifedipina ER b. i.d. La somministrazione concomitante di nifedipina ha comportato una diminuzione della AUC e Cmax di doxazosina al 83% e il 86% dei valori in assenza di nifedipina, rispettivamente. In presenza di doxazosina, AUC e la Cmax di nifedipina sono stati aumentati da fattori di, rispettivamente, 1,13 e 1,23. Rispetto alla monoterapia nifedipina, pressione sanguigna era più bassa in presenza di doxazosina. La pressione arteriosa deve essere monitorata quando Doxazosin è somministrato con nifedipina e la dose riduzione della nifedipina. Digossina: Dal momento che ci sono stati casi isolati di pazienti con livelli di digossina elevati, e non vi è una possibile interazione tra digossina e nifedipina compresse a rilascio prolungato, si raccomanda che i livelli di digossina essere monitorati quando si inizia, la regolazione e la sospensione nifedipina compresse a rilascio prolungato per evitare possibili digitalizzazione sovra o comprensione. Cumarine: Ci sono state rare segnalazioni di aumento del tempo di protrombina in pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici ai quali è stato somministrato nifedipina. Tuttavia, il rapporto alla terapia nifedipina è incerta. Aggregazione piastrinica Inibitori Clopidogrel: sono stati osservati clinicamente significative interazioni farmacodinamiche quando clopidrogrel veniva somministrato assieme nifedipina. Il tirofiban: La somministrazione concomitante di nifedipina non ha alterato l'esposizione a tirofiban importante. Ketoconazolo, itraconazolo e fluconazolo sono inibitori del CYP3A e possono inibire il metabolismo della nifedipina e aumentare l'esposizione di nifedipina durante la terapia concomitante. La pressione arteriosa deve essere monitorata e una riduzione della dose di nifedipina. Omeprazolo: In volontari sani che hanno ricevuto una singola dose di 10 mg di nifedipina, AUC e Cmax di nifedipina dopo pre-trattamento con omeprazolo 20 mg q. d. per 8 giorni erano 1,26 e 0,87 volte quelle dopo pre-trattamento con placebo. Il pretrattamento con o co-somministrazione di omeprazolo non impatto l'effetto di nifedipina sulla pressione sanguigna o la frequenza cardiaca. L'impatto di omeprazolo sulla nifedipina non è probabile che sia di rilevanza clinica. Pantoprazolo: Nei volontari sani l'esposizione al farmaco non è stato cambiato significativamente in presenza degli altri farmaci. Ranitidina: Cinque studi su volontari sani hanno studiato l'impatto di dosi multiple ranitidina sulla farmacocinetica dosi singole o multiple di nifedipina. Due studi hanno esaminato l'impatto della ranitidina somministrato in concomitanza sulla pressione sanguigna nei soggetti ipertesi su nifedipina. La somministrazione concomitante di ranitidina non ha avuto effetti rilevanti sulla esposizione al nifedipina che ha colpito il tasso di pressione sanguigna o cuore in soggetti normotesi o ipertesi. Cimetidina: Cinque studi su volontari sani hanno studiato l'impatto di dosi multiple cimetidina sulla farmacocinetica dosi singole o multiple di nifedipina. Due studi hanno esaminato l'impatto di cimetidina somministrata contemporaneamente sulla pressione sanguigna nei soggetti ipertesi su nifedipina. In soggetti normotesi trattati con dosi singole di 10 mg o dosi multiple fino a 20 mg t. i.d. nifedipina da soli o insieme con cimetidina fino a 1000 mg / giorno, i valori AUC di nifedipina in presenza di cimetidina erano comprese tra 1,52 e 2,01 volte quelli in assenza di cimetidina. I valori C max di nifedipina in presenza di cimetidina stati aumentati di fattori compresi tra 1.60 e 2.02. L'aumento dell'esposizione alla nifedipina da cimetidina è stata accompagnata da cambiamenti rilevanti della pressione sanguigna o la frequenza cardiaca nei soggetti normotesi. soggetti ipertesi trattati con 10 mg q. d. nifedipina da soli o in combinazione con cimetidina 1000 mg q. d. anche subito cambiamenti rilevanti nella pressione sanguigna quando cimetidina è stato aggiunto al nifedipina. L'interazione tra cimetidina e nifedipina è di rilevanza clinica e la pressione arteriosa devono essere monitorati e una riduzione della dose di nifedipina. Quinupristin / Dalfopristin: studi in vitro di interazione farmacologica hanno dimostrato che quinupristina / dalfopristin inibisce significativamente il metabolismo del CYP3A di nifedipina. La somministrazione concomitante di quinupristina / dalfopristin e nifedipina (dose ripetuta orale) in volontari sani ha aumentato l'AUC e la Cmax di nifedipina da fattori di, rispettivamente, 1,44 e 1,18, rispetto alla monoterapia nifedipina. Al momento la somministrazione concomitante di quinupristina / dalfopristin con nifedipina, la pressione sanguigna deve essere monitorata e una riduzione della dose di nifedipina. Eritromicina: Eritromicina, un inibitore del CYP3A, può inibire il metabolismo della nifedipina e aumentare l'esposizione di nifedipina durante la terapia concomitante. La pressione arteriosa deve essere monitorata e la riduzione della dose di nifedipina. Rifampicina: pretrattamento di volontari sani con 600 mg / die per via orale rifampicina diminuito l'esposizione alla nifedipina orale (20 mcg / kg) al 13%. L'esposizione alla nifedipina endovenosa dallo stesso trattamento rifampicina era diminuita al 70%. L'aggiustamento della dose di nifedipina può essere necessario se la nifedipina è co-somministrato con rifampicina. Rifapentina: rifapentina, come un induttore del CYP3A4, può diminuire l'esposizione di nifedipina. Un aggiustamento della dose di nifedipina quando co-somministrato con rifapentine deve essere considerato. Amprenavir, atanazavir, delavirine, fosamprinavir, indinavir, nelfinavir e ritonavir. come inibitori CYP3A, può inibire il metabolismo della nifedipina e aumentare l'esposizione alla nifedipina. Si richiede cautela e monitoraggio clinico dei pazienti raccomandato. Nefazodone. un inibitore del CYP3A, può inibire il metabolismo della nifedipina e aumentare l'esposizione di nifedipina durante la terapia concomitante. La pressione arteriosa deve essere monitorata e una riduzione della dose di nifedipina. L'acido valproico può aumentare l'esposizione di nifedipina durante la terapia concomitante. La pressione arteriosa deve essere monitorata e una riduzione della dose di nifedipina. Fenitoina: nifedipina è metabolizzata dal CYP3A4. La somministrazione concomitante di nifedipina 10 mg capsule e compresse 60 mg di nifedipina cappotto-core con fenitoina, un induttore del CYP3A4, ha abbassato la AUC e la Cmax di nifedipina di circa il 70%. Quando si utilizza nifedipina con la fenitoina, la risposta clinica alla nifedipina deve essere monitorata e la sua dose regolata, se necessario. Fenobarbital e carbamazepina come induttori del CYP3A possono diminuire l'esposizione di nifedipina. L'aggiustamento della dose di nifedipina può essere necessario se fenobarbital, carbamazepina o fenitoina viene somministrata. Dolasetron. Nei pazienti che assumono dolasetron per via orale o endovenosa e nifedipina, nessun effetto è stato dimostrato relativa alla liquidazione dei idrodolasetron. Tacrolimus: nifedipina ha dimostrato di inibire il metabolismo di tacrolimus in vitro. I pazienti trapiantati con tacrolimus e nifedipina tenuti dal 26% al 38% più piccole dosi rispetto ai pazienti che non ricevono nifedipina. La nifedipina può aumentare l'esposizione a tacrolimus. Quando la nifedipina è somministrato con tacrolimus le concentrazioni ematiche di tacrolimus devono essere monitorati e una riduzione della dose di tacrolimus considerato. Sirolimus: Una singola dose di 60 mg di nifedipina e una singola dose di 10 mg di sirolimus soluzione orale sono state somministrate a 24 volontari sani. Clinicamente non sono state osservate interazioni farmacocinetiche. Glucosio farmaci abbassamento Pioglitazone: La somministrazione concomitante di pioglitazone per 7 giorni con 30 mg di nifedipina ER somministrata per via orale q. d. per 4 giorni a volontari maschi e femmine provocato almeno quadratico medio (90% CI) valori di nifedipina invariato di 0,83 (0,73-0,95) per la C max e 0,88 (0,80-0,96) per il parente AUC alla monoterapia nifedipina. In considerazione della variabilità farmacocinetica di nifedipina, il significato clinico di questo risultato è sconosciuta. Rosiglitazone: La somministrazione concomitante di rosiglitazone (4 mg b. i.d.) ha dimostrato di avere alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di nifedipina. Metformina: un singolo studio di interazione metformina nifedipina dose volontari sani ha dimostrato che la somministrazione concomitante di nifedipina è aumentato metformina plasmatica C max e l'AUC del 20% e del 9%, rispettivamente, e ha aumentato la quantità di metformina escreta nelle urine. T max e l'emivita non sono stati influenzati. Nifedipina sembra aumentare l'assorbimento di metformina. Miglitol: Nessun effetto di Miglitol è stato osservato sulla farmacocinetica e la farmacodinamica di nifedipina. Repaglinide: La somministrazione concomitante di 10 mg di nifedipina con una singola dose di 2 mg di repaglinide (dopo 4 giorni nifedipina 10 mg t. i.d. e Repaglinide 2 mg t. i.d.) ha provocato invariati i valori AUC e la Cmax di entrambi i farmaci. Acarbose: Nifedipina tende a produrre l'iperglicemia e può portare alla perdita di controllo del glucosio. Se nifedipina è co-somministrato con acarbose, i livelli di glucosio nel sangue devono essere monitorati attentamente e un aggiustamento del dosaggio di nifedipina. I farmaci che interferiscono con l'assorbimento degli alimenti Orlistat: In 17 soggetti di peso normale che ricevono orlistat 120 mg t. i.d. per 6 giorni, orlistat non ha modificato la biodisponibilità di 60 mg di nifedipina (compresse a rilascio prolungato). Succo di pompelmo: in volontari sani, la somministrazione concomitante di una singola dose di 250 ml di succo di pompelmo la forza con 10 mg di nifedipina ha aumentato l'AUC e la Cmax da fattori di rispettivamente 1,35 e 1,13. L'ingestione di dosi ripetute di succo di pompelmo (5 x 200 mL in 12 ore) dopo somministrazione di 20 mg di nifedipina ER aumentato l'AUC e Cmax di nifedipina di un fattore di 2,0. Il succo di pompelmo dovrebbe essere evitato da pazienti trattati con nifedipina. L'assunzione di succo di pompelmo deve essere interrotto almeno 3 giorni prima di iniziare i pazienti su nifedipina. Erba di San Giovanni: è un induttore del CYP3A4 e può ridurre l'esposizione alla nifedipina. L'aggiustamento della dose di nifedipina può essere necessario se iperico viene somministrato. CYP2D6 Probe Drug Debrisochina: in volontari sani, pre-trattamento con nifedipina 20 mg t. i.d. per 5 giorni non hanno cambiato il rapporto metabolico di hydroxydebrisoquine a debrisochina misurata nelle urine dopo una singola dose di 10 mg debrisochina. Pertanto, è improbabile che la nifedipina inibisce in vivo il metabolismo di altri farmaci che sono substrati del CYP2D6. Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità La nifedipina è stato somministrato per via orale a ratti per due anni e non ha dimostrato di essere cancerogeni. Quando somministrato ai ratti prima dell'accoppiamento, nifedipina ha causato la fertilità ridotta ad una dose di circa 30 volte la dose massima raccomandata umana. C'è un rapporto letteratura di riduzione reversibile nella capacità di sperma umano ottenuto da un numero limitato di uomini infertili che assumevano dosi di nifedipina per legarsi a e fertilizzare un ovulo in vitro raccomandata. Negli studi di mutagenicità in vivo sono risultati negativi. Gravidanza: Gravidanza categoria C Nei roditori, conigli e scimmie, nifedipina ha dimostrato di avere una varietà di embriotossica, placentotoxic, e gli effetti fetotossici, tra cui feti rachitici (ratti, topi e conigli), anomalie digitali (ratto e coniglio), deformità delle costole (topi) , palatoschisi (topi), piccoli placente e sottosviluppati corionica villi (scimmie), morti embrionali e fetali (ratti, topi e conigli), la gravidanza prolungata (ratti, non valutati in altre specie), e una diminuzione neonatale di sopravvivenza (ratti, non valutata in altre specie). Su mg / kg o mg / base m 2, alcune delle dosi associati a questi vari effetti sono più alta della dose massima raccomandata umana e alcuni sono inferiori, ma sono tutti all'interno di un ordine di grandezza di esso. Le anomalie digitali visti in cuccioli di coniglio nifedipina esposti sono sorprendentemente simili a quelli osservati nei cuccioli esposti a fenitoina, e questi sono a loro volta simili alle deformità delle falangi che sono la malformazione più comune nei bambini umani con esposizione in utero a fenitoina. Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Nifediac CC & reg; A rilascio prolungato compresse USP deve essere generalmente evitato durante la gravidanza e utilizzato solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Le madri che allattano: La nifedipina è escreto nel latte umano. Pertanto, una decisione dovrebbe essere fatto per interrompere l'allattamento o sospendere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre. Uso Geriatric: Anche se gli studi di piccole dimensioni di farmacocinetica hanno identificato un aumento del tempo di dimezzamento e l'aumento di Cmax e di AUC (vedi FARMACOLOGIA CLINICA: farmacocinetica e metabolismo), studi clinici di nifedipina non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età compresa tra 65 e oltre per determinare se essi rispondono in modo diverso da giovane soggetti. Altre esperienze cliniche riportate non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e giovani. In generale, la scelta del dosaggio per un paziente anziano deve essere prudenti, di solito a partire nella parte bassa del range di dosaggio, che riflette la maggiore frequenza di una ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e di patologie concomitanti o di altre terapie farmacologiche. REAZIONI AVVERSE L'incidenza di eventi avversi durante il trattamento con nifedipina compresse a rilascio prolungato a dosi fino a 90 mg al giorno sono stati ricavati da multi-centro, studi clinici controllati con placebo in 370 pazienti ipertesi. Atenololo 50 mg una volta al giorno è stato utilizzato in concomitanza in 187 dei 370 pazienti trattati con nifedipina compresse a rilascio prolungato e in 64 dei 126 pazienti trattati con placebo. Tutti gli eventi avversi riportati durante la terapia compresse a rilascio prolungato nifedipina sono stati tabulati indipendentemente dalla loro relazione causale con il farmaco. L'evento avverso più comune riportata con nifedipina compresse a rilascio prolungato è stata edema periferico. Questo è stato dose correlato, e la frequenza era del 18% sul nifedipina compresse a rilascio prolungato 30 mg al giorno, il 22% su nifedipina compresse a rilascio prolungato 60 mg al giorno, e il 29% su nifedipina compresse a rilascio prolungato 90 mg al giorno versus 10% con placebo . Altri comuni effetti indesiderati riscontrati negli studi controllati con placebo di cui sopra comprendono: Quando la frequenza di eventi avversi con nifedipina compresse a rilascio prolungato e il placebo è simile, relazione causale non può essere stabilita. I seguenti eventi avversi sono stati riportati con un'incidenza del 3% o meno in dosi giornaliere fino a 90 mg: Organismo in Generale / sistematici: dolore toracico, dolore alle gambe Sistema nervoso centrale: parestesia, vertigini crampi alle gambe: muscoloscheletrico Respiratorio: epistassi, rinite Urogenitale: impotenza, frequenza urinaria Altri eventi avversi riportati con un'incidenza inferiore all'1% sono stati: Organismo in Generale / sistematici: reazione, astenia, cellulite, dolore toracico retrosternale, brividi, edema facciale, test di laboratorio anormali, malessere, dolore al collo, dolore pelvico, dolore, reazione allergica fotosensibilità. Cardiovascolare: fibrillazione atriale, bradicardia, arresto cardiaco, extrasistole, ipotensione, emicrania, palpitazioni, flebite, ipotensione posturale, tachicardia, angiectases cutanee Sistema nervoso centrale: ansia, confusione, diminuzione della libido, depressione, ipertonia, ipoestesia, insonnia, sonnolenza Dermatologica: angioedema, rash petecchiale, prurito, sudorazione Gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, secchezza delle fauci, disfagia, dispepsia, eruttazione, esofagite, flatulenza, disturbi gastrointestinali, emorragie gastrointestinali, GGT è aumentato, il disordine gomma, gomma emorragia, vomito Ematologiche: eosinofilia, linfoadenopatia Metabolica: la gotta, la perdita di peso Muscolo-scheletrico: artralgia, artrite, disturbi articolari, mialgia, miastenia Respiratorio: dispnea, aumento della tosse, rantoli, faringite, stridore Sensi speciali: visione anormale, l'ambliopia, congiuntivite, diplopia, disturbi degli occhi, emorragia oculare, tinnito Urogenitale / riproduttiva: disuria, calcoli renali, nicturia, ingorgo mammario, poliuria, disturbi urogenitali I seguenti eventi avversi sono stati riportati raramente nei pazienti trattati con nifedipina in base cappotto o altre formulazioni: epatite allergenici, alopecia, reazione anafilattica, anemia, artrite con ANA (+), la depressione, eritromelalgia, dermatite esfoliativa, febbre, iperplasia gengivale, ginecomastia, iperglicemia, ittero, leucopenia, cambiamenti di umore, crampi muscolari, nervosismo, sindrome paranoica, porpora, tremori, disturbi del sonno, sindrome di Stevens-Johnson, sincope, alterazione del gusto, trombocitopenia, necrolisi epidermica tossica, cecità transitoria al picco dei livelli plasmatici, tremore , e orticaria. SOVRADOSAGGIO L'esperienza con il sovradosaggio nifedipina è limitata. I sintomi associati con grave sovradosaggio nifedipina includono la perdita di coscienza, abbassamento della pressione sanguigna, disturbi del ritmo cardiaco, acidosi metabolica, ipossia, shock cardiogeno con edema polmonare. In generale, il sovradosaggio con nifedipina che porta a ipotensione pronunciata richiede un attivo sostegno cardiovascolare tra cui il monitoraggio della funzione cardiovascolare e respiratoria, l'elevazione delle estremità, uso giudizioso di infusione di calcio, agenti pressori e fluidi. Clearance della nifedipina ci si aspetta di essere prolungata nei pazienti con funzionalità epatica compromessa. Dal momento che la nifedipina è fortemente legato alle proteine, la dialisi non è probabile che sia di alcun beneficio; tuttavia, plasmaferesi può essere utile. C'è stato un caso segnalato di sovradosaggio con compresse di un'altra formulazione a rilascio prolungato di nifedipina. I principali effetti di ingestione di circa 4800 mg di nifedipina in un giovane tenta il suicidio a causa della depressione indotta dalla cocaina era vertigini iniziale, palpitazioni, vampate di calore, e il nervosismo. Entro alcune ore di ingestione, nausea, vomito, ed edema generalizzato sviluppato. No ipotensione significativa era evidente al momento della presentazione, 18 ore dopo l'ingestione. anormalità chimica del sangue consisteva in un mite, un innalzamento transitorio della creatinina sierica, e modeste elevazioni di LDH e CPK, ma SGOT normale. I segni vitali sono rimasti stabili, anomalie elettrocardiografiche sono stati notati, e la funzione renale ritorno alla normalità entro 24 a 48 ore con il solo misure di sostegno di routine. Non sono state osservate sequele prolungato. L'effetto di una singola 900 mg ingestione di capsule nifedipina in un paziente anginoso depresso su antidepressivi triciclici è stata la perdita di coscienza entro 30 minuti dall'ingestione, e profonda ipotensione, che hanno risposto a infusione di calcio, agenti pressori, e la sostituzione del fluido. Una varietà di anomalie ECG sono stati visti in questo paziente con una storia di blocco di branca, tra cui bradicardia sinusale e vari gradi di blocco AV. Questi dettato il posizionamento profilattico di un pacemaker ventricolare temporanea, ma per il resto risolti spontaneamente. iperglicemia significativa è stata osservata inizialmente in questo paziente, ma i livelli di glucosio nel plasma rapidamente normalizzata senza ulteriori trattamenti. Un giovane paziente iperteso con insufficienza renale avanzata ingerito 280 mg di capsule nifedipina in una sola volta, con conseguenti marcata ipotensione rispondere alla infusione di calcio e fluidi. Non sono state osservate anomalie della conduzione AV, aritmie, o cambiamenti pronunciati nella frequenza cardiaca, né vi era un ulteriore deterioramento della funzione renale. DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE Il dosaggio deve essere regolata in base alle esigenze di ogni paziente. Si raccomanda che Nifediac CC & reg; Compresse a rilascio prolungato USP essere somministrato per via orale una volta al giorno a stomaco vuoto. Nifediac CC & reg; A rilascio prolungato compresse USP è una forma di dosaggio a rilascio prolungato e compresse devono essere inghiottite intere, non morso o divisi. In generale, la titolazione dovrebbe procedere per un periodo da 7 a 14 giorni a partire con 30 mg una volta al giorno. titolazione verso l'alto dovrebbe essere basata su efficacia e sicurezza terapeutica. La dose di mantenimento abituale è di 30 mg a 60 mg una volta al giorno. Titolazione a dosi superiori a 90 mg al giorno non è raccomandata. Se l'interruzione della Nifediac CC & reg; A rilascio prolungato compresse USP è necessario, buona pratica clinica suggerisce che il dosaggio deve essere diminuita gradualmente con vicino medico supervisione. La somministrazione concomitante di nifedipina con succo di pompelmo deve essere evitato (vedi Farmacologia Clinica e PRECAUZIONI). Si deve prestare attenzione durante l'erogazione Nifediac CC & reg; A rilascio prolungato compresse USP per assicurare che la forma farmaceutica a rilascio prolungato è stato prescritto. FORNITURA NIFEDIAC CC & reg; (Nifedipina) a rilascio prolungato compresse USP sono forniti come 90 mg, compresse, gialle rotonde rivestite con film, senza punteggio, e inciso con "B" su un lato e "90" sull'altro lato. NIFEDIAC CC & reg; (Nifedipina) a rilascio prolungato compresse USP sono confezionati in scatole dose unitaria di 100 compresse (10 x 10s). Conservare a 25 & deg; C (77 & deg; F); escursioni permesso di 15 & deg; a 30 & deg; C (59 & deg; a 86 & deg; C) [vedi USP Controlled temperatura ambiente]. Proteggere dalla luce. Proteggere dall'umidità. Prodotto in Canada da: Mississauga, ON L5N 8M5 Canada Teva Pharmaceuticals USA Sellersville, PA 18960 PANNELLO visualizzazione primaria
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